尽管研究具有异质性和适度的证据确定性，但我们的观察结果在所有研究中都是一致的，显示了快速给药后Hb的系统性下降，并增加对液体无反应者DO2影响的不确定性。

  快速输液通过稀释作用降低血红蛋白浓度(Hb)，这可能限制氧气输送(DO2)的增加，从而对危重患者的液体复苏有积极反应。我们的目的是量化快速输液后血红蛋白的下降。

  我们的协议注册在PROSPERO (CRD)。我们搜索了PubMed、Cochrane数据库和Embase从创建到2022年2月15日。我们最终选择的研究报告了在成人中晶体和/或胶体快速输液(少于120分钟的大剂量输液)前后的Hb。排除标准是包括出血患者，或使用过输血或体外循环程序的研究。研究根据是否涉及非急性疾病或急性疾病(手术/创伤、脓毒症、循环休克或严重低血容量和混合条件)受试者划分。提取给液前后的平均血红蛋白差值和DO2差值。咱们进行Meta分析，以评估所有受试者和各亚组快速输液前后血红蛋白的差异。采用随机效应模型、元回归和亚组Meta分析。采用Cochrane偏倚风险评估工具评估偏倚风险。使用I2统计值评估试验结果之间的不一致性。

  快速输液后Hb持续下降，证据有适度的确定性。这种影响可能限制了液体复苏对DO2的积极影响，从而限制了组织氧合。

  急性病人输液的最大的目的是纠正低血容量，增加心排血量和氧输送(DO2)，恢复充分的组织灌注。然而，快速给药晶体和/或胶体有血液稀释作用，导致血红蛋白浓度(Hb)下降。因此，即使心排血量增加，DO2的增加也可能没有预期的多。例如，从DO2方程(DO2 = CO×(1.39×[Hb]×SaO2 +(0.003×PaO2)，在SaO2为100%时，当Hb从10 g/dL下降到9 g/dL时，心排血量要增加约11%以保持DO2稳定(当血红蛋白较低时要增加更多)。此外，输液后血红蛋白下降可能被(错误地)解释为贫血，导致不必要的输血。一些研究报告称，输液与Hb的短暂下降有关，有时，但并不总是，在排尿后Hb会迅速恢复到基线值。循环性休克患者表现出更大、更持久的血液稀释效应，特别是当他们是少尿时。然而，尽管有这些报道和临床感知的输液后血红蛋白减少，在不同的临床情况下，血液稀释的程度还没有正真获得客观评估。因此，咱们进行一项系统回顾和Meta分析，以量化各种成人快速输液后血红蛋白的下降。

  我们搜索PubMed、Cochrane系统评论数据库和Embase，从开始到2022年2月15日，以确定所有在成人( 18岁)中报告快速液体给药或任何种类的晶体和/或胶体液体复苏前后Hb值的临床研究。三个数据库的完整搜索字符串、选择策略和排除标准在附加文件中给出。快速输液没有标准化的定义，但我们排除输液时间超过120分钟的研究。检索文献的标题和摘要由三位作者(AAQC, ALAC, WM)独立筛选，以评估全文审查的资格。选定的全文文章然后由相同的作者独立筛选。任何分歧都通过与第四作者(JLV)协商一致解决。

  (2)研究人群类型:非急性疾病(健康志愿者、术前患者和慢性疾病患者)或急性疾病(分为4个亚组:手术或创伤、脓毒症、循环休克和/或严重低血容量血症和“混合状态”)。

  主要分析是快速灌液(∆Hb)前后Hb的平均差值(95%置信区间)。二次分析是DO2的平均差异。由于预测到不同协议之间的差异所固有的高度异质性，我们根据Hartung-KnaPP方法使用了随机效应模型。个人会使用I2统计数据评估了各研究之间的异质性。我们根据人群类型(非急性疾病、急性疾病)、液体类型(胶体vs晶体)、给药量(≤250 mL、250 - 500 mL、500-1000 mL、在≤1 h内 1000 mL)分析∆Hb的差异； 1小时内1000-1500 mL，1500 mL)，给药时间(≤1 vs. 1小时)，基线 g/dL)和有无液体反应性(有液体反应者和无液体反应者)。我们没对多次比较做调整。对于每个试验，由三位作者(AAQC、ALAC、WM)独立评估偏倚风险，使用Cochrane偏倚风险工具评估纳入的随机对照试验(rct) (Cochrane RoB 2工具)和非RCT(robin - i工具)的质量。第四作者(JLV)解决任何分歧。通过推荐评估、发展和评价(GRADE)工具评估证据的确定性。在Meta分析中纳入了报道或能够计算出平均∆Hb及其标准差的研究。如果一项研究在不同亚组的患者中提出数据，则每个队列被单独考虑Meta分析。根据预先指定的研究水平特征(人群类型、患者亚组、液体类型、液体给药时间、液体给药量、基线 g/dL， 12-≤14 g/dL，14 g/dL)和液体反应性(原始研究中定义的液体反应者与液体无反应者)分组的研究结果采用分层Meta分析或随机效应Meta回归作比较。所有分析均使用Stata软件，17版本(StataCorP)和Meta命令进行。统计显著性考虑在5%的水平。

  搜索得到8605篇研究，其中1011篇进行全文筛选(图1)。共有65篇研究，157个研究集(纳入研究的亚组)和2794名受试者符合我们系统综述的纳入标准；65项研究中的63项符合Meta分析的条件，涉及154个研究集和2774名受试者。附加文件1详细描述了对偏倚程度的一般视觉检查:表1显示RoB2为“低风险”，robbins - i[为“低至中等风险”。由于(1)不精确，(2)相当数量的异质性和(3)急性疾病人群中存在发表偏倚的风险，证据确定性被判断为中等。40的65项研究进行了系统综述中表示疾病严重程度和严重病人分类,其中10例患者循环衰竭和/或严重的血容量减少,在手术或外伤病人,6对脓毒症患者。和1在“混合条件”子集。与非急性患者(ΔHb−1.56 g/dL [95% CI−1.69−1.42])相比，急性患者血红蛋白下降不明显(P0.001)(图2)。各研究间存在相当大的异质性(总体I2= 96.88；非急性组96.71，急性组92.91)。小型研究对急性疾病人群的影响显著(P0.001)，但对非急性疾病人群的影响不显著(P=0.125)。在Meta回归分析中，非急性疾病中∆Hb的效应值越大，维持的时间(min)越长(:图2)，给液量(ml)也越大(图3)。荟萃分析,63项研究中的38表示符合入组条件，其中25项主题为危重症患者,其中10例研究存在患者循环衰竭和/或严重的血容量减少,8项研究主题是手术或外伤病人,6项研究是脓毒症患者。1例为混合条件患者(表3)。

  亚组分析的结果与急性疾病人群亚组中根据液体类型、液体给药率、基线Hb和液体反应性的Hb变化相关，见图2、3。Hb下降幅度最大的是手术/创伤亚组(ΔHb−1.23 g/dL [95% CI−1.64至−0.82])(表4)。在所有纳入系统综述的157个研究集中，52个报告输液后的不止一次测量。在这些患者中，非急性患者Hb在8小时内恢复到基线小时内恢复到基线水平。

  在纳入荟萃分析的研究中，63个研究集涉及晶体，82个研究集涉及胶体，9个研究集涉及两种液体类型的混合(这些没有包括在“液体类型”分析中)(表3)。总体而言，在非急性和急性疾病组中，胶体比晶体血红蛋白下降更大(ΔHb−1.57 g/dL [95% CI−1.74至- 1.40]vs.−1.07 g/dL [95% CI−1.21至- 0.92]，P 0.001)(图3)。无论是晶体还是胶体，急性患者的血红蛋白下降明显低于非急性患者(图3)。在手术/创伤亚组和混合条件患者中，胶体比晶体血红蛋白下降更大(图4)。

  在非急性疾病和急性疾病人群中，注射时间的中位数为30[20-44]分钟表3)。在非急性疾病受试者中，ΔHb随着输液量的增加而增加，在≤1小时内达到1000ml(表6和图1)； 1000 mL液体在1 h内的ΔHb为- 1.4 g/dL [95%CI−1.97至- 0.84](图5)。在急病患者中，ΔHb与给予的液体量没有必然的联系(图5)。只有当给药量为251-500 mL时，急性患者血红蛋白下降明显低于非急性患者:(表6和图5)。

  无论其基线值如何，急性和非急性疾病组的Hb均显著下降，但当基线 g/dL时，其下降幅度大于较低值时(急性疾病组下降17%，非急性疾病组下降11%)。当基线g/dL时，急性患者的Hb下降比非急性患者更明显，但当基线 g/dL时，急性患者和非急性患者的Hb下降相似(ΔHb−1.84 g/dL vs.−1.71 g/dL, P= 0.765)(图3，表8)。

  来自15项报告液体反应性的研究的28个研究集被纳入Meta分析(表10)。所有研究都将液体反应性定义为心脏指数在注射液体后增加超过10或15%，但有一项除外，该研究将液体反应性定义为潮末二氧化碳(EtCO2)增加5%。在分析的每一种情况下，Hb均显著下降，液体反应者和非液体反应者的Hb下降幅度相似(图3，表9)，但在脓毒症亚组中，由于一项单一研究报告液体给药后Hb升高来自13项研究的24组研究报告给液前后DO2的变化，纳入Meta分析(表10)。其中11项研究采用标准公式(DO2 = CO×(1.39×[Hb]×SaO2 + (0.003×PaO2))计算DO2；2项研究没有报道DO2的计算方式。DO2总体增加35.8 ml/min/m2 [95% CI 13.4-58.39-120 ml/min/m2]。有液体反应者(67.76 [95% CI 46.11-89.40])和无液体反应者(16.30 [95% CI−31.52−1.09])之间的DO2变化有显著差异(P 0.001)(表11)。只有当Hb明显降低时，心脏指数才非常明显升高(表12)，DO2降低。

  我们的研究结果为，在所有急性和非急性患者组中，液体注射后Hb明显降低(平均1.33 g/dL)，尽管高I2统计数据证明了研究间显著的异质性。与晶体相比，胶体的这种作用更大。在急性疾病人群中，手术/创伤亚组Hb下降幅度最大。在生理条件下，通过血液稀释作用，快速输液后血红蛋白下降是直观的，也是反直觉的，因为肾脏应该消除过多的液体，可能有液体向血管外空间转移。Greenfield及其同事的观察最初引起人们对这一概念的兴趣，他们发现在健康志愿者中快速给药后，血红蛋白会出现短暂的下降，并在20分钟后开始恢复到基线水平。然而，对健康志愿者液体复苏的研究不同于对更复杂的危重患者的研究，在这些患者中，各种动态因素会影响生理行为。输注液体的影响因多种因素而异，包括液体的种类和量、肾脏清除率、内皮完整性、电解质、代谢通道以及与向血管外空间的相对转移相关的方面。胶体的体积膨胀效率至少是晶体的1.5倍。正如我们所观察到的，由于它们比晶体在血流中停留的时间更长，它们可能会诱导Hb更大的减少。Meyer等报了6% HES(130/0.4)在伴有或不伴有脓毒症的危重患者中诱导持续的血液稀释。在脓毒症患者中，血红蛋白的下降与胶体和晶体类似，提示毛细血管渗漏消除了两种液体之间的差异。此外，脓毒症和循环休克的特点是弥漫性内皮损伤和毛细血管高通透性，导致更大的液体外渗。研究表明，脓毒症患者在1小时后，血管内仍保留5%或更少的晶体灌注。在我们的综述中，与手术/创伤患者相比，脓毒症和休克患者的血红蛋白降低不太明显，这与这些患者血管间隙外更多的液体出口相一致。供液量是可能会导致血液稀释程度的主要的因素。在非急性疾病人群中，血红蛋白下降的程度与第一个小时内给予的液体量直接相关，最多可达1000毫升。然而，趋势在急性疾病患者中不明显，原因是之前描述的急性疾病的生理机制改变，特别是液体外渗。在急性和非急性疾病人群中，当基线 g/dL时，Hb下降最大；这可能是由于某些患者的初始血浓缩。在一些组中，当基线 g/dL时，Hb下降高达20%(手术/创伤亚组)。在脓毒症患者中，这种下降更为有限，与脓毒症患者中预期的外渗现象一致。在手术/创伤亚组中，手术的类型和时间，麻醉对不同因素的影响，如血管舒张和血管顺应性的增加，以及潜在的肾小球滤过率降低，都影响液体给药对Hb的影响，但我们在这样一些方面没有数据。在我们的分析中，手术亚组血红蛋白的降低幅度更大，可能是由于许多患者(择期手术、麻醉诱导期间进行的干预)的稳定和先前的健康情况，在生理上与非急性疾病受试者相似。存在低血容量时，灌液可通过Frank-Starling机制导致心排血量增加，尽管这种作用可能是短暂的，而Hb的降低可持续72 h。这种Hb的持续降低可能会限制输液的能力，以达到预期的目标，即增加DO2和组织氧合。在Hb下降的受试者中，DO2或在心脏指数升高时升高，或保持稳定，但在心脏指数未升高时下降，这表明如果心脏指数未升高则输液是有害的。有必要注意一下的是，血液稀释也可能有有益的效果。例如，在临床前心脏骤停研究中，血液稀释已被证明能够在一定程度上促进脑血流。与血液稀释相关的血液粘度降低能增加红细胞速度，促进红细胞流入毛细血管，从而改善氧向组织的转移。

  本研究的优点是详尽地回顾了同环境下的临床研究。我们排除了主要混杂因素，如急性出血和输血，并对偏倚风险进行分类。然而，我们承认，在纳入的患者群体中存在相当大的异质性，包括患者的基础液体状态、液体种类、与复苏状态相关的液体注射时间、数量和维持的时间，以及观察的时间，这可能会产生偏见，并限制任何聚合量化的解释和应用。此外，群体之间有一些重叠；例如，脓毒症研究中的患者可能患有脓毒症休克。尽管我们采用排除标准，但在某些情况下(特别是在手术环境下)，未被识别的出血可能会影响结果。我们也无法调查快速输液的长期影响。没有一项研究是专门为评估血红蛋白降低而设计的，因此我们没办法评估以患者为中心的结果。我们从图表中提取了数据，这可能降低了这些值的准确性，尽管两个审稿人的参与减少任何观察偏差。在需要时，我们指定标准体重和身高来计算液体量和指标。最后，血红蛋白聚集下降幅度的临床意义尚不清楚，因为我们的研究不是为此目的而设计的。

  尽管研究具有异质性和适度的证据确定性，但我们的观察结果在所有研究中都是一致的，显示了快速给药后Hb的系统性下降，并增加对液体无反应者DO2影响的不确定性，例如在液体复苏期间心脏指数没有增加时。这些观察结果为液体复苏是我们应用谨慎对待HB的变化，并提醒我们，当心输出量没有增加时，停止液体输注是多重要。